药物致癌试验积极开展少观望早行动

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药物致癌试验积极开展少观望早行动

 

  近日,国家食品药品监管局印发了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》(以下简称《指导原则》),阐述了何种情况下新药上市前需要进行药物致癌试验,以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。为了深入理解该《指导原则》,日前记者采访了我国著名的药物毒理学家、上海第二军医大学药物安全性评价中心袁伯俊教授。他呼吁,有关人员应认真学习和掌握该《指导原则》,少观望,早行动,逐步提高我国药物致癌试验的理论和技术水平,保障临床用药安全。

  避免临床致癌风险

  进行致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价和预测其可能对人体造成的危害。目前,常规用于临床前安全性评价的长期毒性试验、遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的结果,不仅有助于判断药物是否需要进行致癌试验,而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性有重要作用。但在研究药物的潜在致癌性时,致癌试验比现有的上述毒性试验更有意义。

  “其实,早在十几年前我国就开始讨论有关致癌试验的问题了。”袁伯俊谈到,1999年的《新药审批办法》中就提出对下列新药需报送致癌试验资料:新药结构或代谢产物与已知致癌物质的结构相似的;在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的;致突变试验结果为阳性的。自2005以来,我国《药品注册管理办法》附件中规定,预期临床连续用药6个月以上(含6个月)或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验,并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月,国家食品药品监管局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中,也阐述了相关产品致癌试验的要求。

  但是,在这次第一次以文件形式下发《指导原则》之前,我国一直没有要求对药物致癌试验强制执行。袁伯俊分析说,其原因在于:一是以前我国的新药研制以仿制为主,绝大多数都是国外已经上市的品种,使得对其的关注度下降;二是致癌试验需要耗费大量的财力、物力和时间(国外一二百万美金,国内两三百万人民币,用500~600只大鼠,花费两年半到3年时间),而国内药企普遍规模小,不具备雄厚的经济实力和技术实力,因此,对致癌试验厂家能省则省。“可以说,目前几乎没有一家企业有新药致癌试验的资料上报。”做了几十年药物临床前安全性评价研究的袁伯俊对此显得颇有遗憾。

  然而,现在情况逐渐有所改变:国内的新药研发由仿制向创新转变,“创新”就意味着没有国外的东西参考借鉴,必须自己完成;我国的经济实力、科技水平的提高也都成为客观事实,特别是实施GLP以后,硬件、软件也有所改善,具备了进行致癌试验的条件。此外,在没有致癌试验资料不能获得国内批准注册,以及少数新药想进入国外市场,向国外申请注册时也必须提供必要的致癌试验资料的大趋势下,一些新药研发者的观念也在逐渐转变,对药物安全性评价的重视和理解更深刻,由原来的“怕做出毒性”,到现在的“怕做不出毒性来”。

  致癌试验是药物非临床评价的重要内容之一,虽不能和临床发生肿瘤完全相符,但确实有很好的参考价值,进行致癌评价的目的就是寻找潜在的致癌因素,权衡患者用药的利益与风险,保障用药安全。袁伯俊说:这也体现了“以人为本”。

  重点考虑全面分析

  由于致癌试验要耗费大量的时间和动物资源,只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时,才应进行致癌试验。那么,相关人员应该如何按这一原则进行致癌试验,考虑的关键点在哪里?袁伯俊一一进行了解析:

  对于用药周期,预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月,可能连续用药达6个月。某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月,但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病而需经常间歇使用的药物,一般也需进行致癌试验。此外,《指导原则》中还规定:某些可能导致暴露时间延长的释药系统,也应考虑进行致癌试验。袁伯俊表示,不排除个别厂家为了逃避做致癌试验而采取缩短用药周期的对策,比如将6个月的用药周期变成5个月。他建议,对用药周期的风险应具体分析,而且一定要征求临床的同意。

  应考虑的潜在致癌因素也有很多,《指导原则》中就规定,包括:已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性;其构效关系提示致癌的风险;重复给药毒性试验中有癌前病变的证据;导致局部组织反应或其他病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。袁伯俊认为,一定要认真分析这些潜在的致癌因素,对大量的数据资料及特殊情况全面考虑。

  进行致癌试验的动物,一般公认用大鼠较好。因为其背景资料清楚,临床前安全性评价的急毒、长毒、生殖毒性等也都是用大鼠开展的,各试验结果之间能较好地互相印证。“现在,国外有国内也在尝试用转基因动物(P53和rasH2)做致癌试验的。”袁伯俊介绍说。

  对于试验剂量的确定,袁伯俊表示,可以参考ICH和国外如美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)的相关指导原则,但都必须做必要的预试,并结合长毒、生殖毒性、药效、毒代和临床剂量等的结果综合考虑。他强调,这需要研究者掌握大量的文献资料并且有相当的实践经验,尤其是长毒经验。

  给药途径是另一个考虑的关键点。《指导原则》中规定:动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致。但袁伯俊解释:“有些临床能做到的在动物上却做不到,比如需要持续进行两年半的静脉注射对动物来说简直是天方夜谭,这种情况下可考虑以肌肉注射、皮下注射等代替。”此外,还要考虑试验终点的选择,一定要争取有经验的动物病理学家来参与;要掌握流行病学的调查资料,看相关药物有无临床致癌性的报道;还要关注统计学的方法等等。

  鉴于作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性具有重要价值,在采访中,袁伯俊特别强调了致癌作用机制探讨的重要性,FDA就要求上报致癌作用机制研究。他举例说,目前应用广泛的降脂药阿托伐他汀,就曾在小鼠致癌试验中发现引起肝肿瘤,但后来研究其作用机制,弄清了是因为试验小鼠中HMG-CoA还原酶的活性低,而人体则与小鼠不同——这种酶的活性高,所以肝肿瘤与人体的相关性不大,使得该药在临床得以广泛应用。

  继续探讨细化要求

  在日本,根据1990年《药物毒性研究指导原则手册》,如果临床预期连续用药6个月或更长时间,则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月,如果存在潜在致癌性因素,也可能需要进行致癌试验。在美国,大多数药物在广泛应用于人体之前,已进行了动物致癌试验。根据FDA要求,一般药物使用3个月或更长时间,需要进行致癌试验。在欧洲,《欧共体药品管理条例》规定了需要进行致癌试验的情况,包括长期应用的药物,即至少6个月的连续用药,或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。

  “我国这次发布的《指导原则》基本是借鉴并翻译国外的,也结合国情进行了一些调整,比如遗传毒性的问题因过于复杂就未被列入。”但袁伯俊呼吁,国家应继续组织有关人员进行研讨,进一步细化具体要求。比如《指导原则》中规定:“至少连续用6个月的药物一般应进行致癌试验”,如果这样许多中药都将被纳入,而目前可能还难以办到。此外,对于一些更为复杂的技术要求,比如试验剂量的确定、终点选择等,都应该深入细化。而对于《指导原则》中的规定,他建议研究人员要灵活掌握,不能机械照搬。如内源性物质一般不要求进行致癌试验,但如果用药时间长,结构发生改变,人体暴露量远大于正常水平,则也应评价致癌性。

  《指导原则》下发后,有实力的企业对一些有前途的品种还是积极准备开展相关工作,但持观望态度的企业也不在少数。袁伯俊希望“观望者”能积极行动起来,与做长毒、急毒、生殖毒性的研究人员,及临床医学、流行病学人员共同参与,认真研究,逐步摸索。让袁伯俊赞许的是,在《指导原则》中明确写道:“鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。”他表示,在制定方案、实施过程和总结报告撰写时召开研讨会,集中大家智慧很有必要,这就叫“三个臭皮匠,顶得上一个诸葛亮”。